La soledad del excéntrico

Querido diario…, soy un drogadicto.

Posted in Biología, Ciencia, Vida y obras by biocomplex on abril 9, 2010

Querido diario cibernético:

Te tengo que contar mi historia. Hace cuatro años en un episodio de rumiaciones obsesivas en voz alta en exámenes finales (cuantos cincos saqué que podía haber sido ochos)  acabé de nuevo por los pasillos de psicólogos y psiquiatras. Y allí me entregaron la paz, la droga que  amansa mi mente.

Dicha droga me la tomaba en pastillas de 14mg (miligramos). Decirte que antes de tomarmela mi opinión sobre cualquier sustancia era de puro rechazo (alcohol, tabaco, tomar un simple antigripal, café…) y sin hablar de las ilegales. ¿Por qué? Pues sencillamente porque aceptaba lo que era, porque no quería evadirme… Además de rodearme de compañeros que fielmente pensaban y actuaban como yo. Pero todo eso acarreaba que tuviera que lidiar con mis depresiones de fin de semana, mi fobia social y demás regalitos del dios imaginario que todos llevamos dentro.

Con una sola pastilla diaria al cabo de dos semanas notaba varios cambios. Las rumiaciones (pensamientos obsesivos) habían descendido mucho, preguntaba dudas en clase sin repensar la acción de hacerla, mi tan preciada imaginación apenas funcionaba, el libido solo aumentaba entre 7-10 días desde la última “descarga”. Y también la eyaculación tardaba mucho tiempo en alcanzar la salida de su lechoso caudal…

Es entonces cuando tuve que reformular mis opiniones sobre las drogas… Y las clasifique en las que te permitían estar en la realidad y las que te evadían. Por eso empecé aceptar el uso de cafeína y mis amadas pastillas. Pero por eso sigo negando el uso de las drogas de evasión porque lo que yo realmente necesito drogas que me concentren en la realidad. Y aunque me tropecé con argumentos hedonistas de usuarios de drogas blandas, además de la utilización por parte de artistas para explorar lo bello. Sigo pensando que la más fuerte de mis características es la imaginación y por ello ver gente que utiliza dichas drogas para alcanzarla me resulta algo repugnante, pero más repugnante por la búsqueda del placer.

Representación espacial de una encefalina. Fuente: Wikimedia Commons

Cuando acabé la carrera tenía decidido dejarme mis pastillitas, pues sigo odiando depender de sustancias exógenas que modulen mis comunicaciones interneuronales. Por eso empecé en ese tiempo a realizar ejercicio suave, ya que las endorfinas, encefalinas son antidepresivos que segrega nuestro cuerpo. Entonces mi médico me dijo que despueé de estos dos años podía dejarlas poco a poco de la siguiente manera:

  • 1 mes a la mitad de dosis
  • 1 mes a cinco mg.
  • 1 mes a dias alternos.

¿Qué pasó? Pues o el médico hacia pruebas experimentales conmigo o no sabía como proceder. Pues el mes de mitad de dosis si lo pasé pero luego el segundo paso no podía. Estaba muy nervioso y la sintamotología volvía a florecer. Pero ya no volví al médico (el me dio de baja cuando me dijo como proceder para desintoxicarme :-P).

Entonces me he pasado estos casi dos años a base de mitad de dosis. Y hace una semana decidí tomarme media dosis en dias alternos. ¡¡Grave error experimental!! Pues ahora sufro las consecuencias. Rumiaciones recurrentes, palpitaciones, ansiedad, poca capacidad de concentración (navego por internet a la deriva sin rumbo y no concentro tiempo para mis tareas)… Eso sí ya aprendí en su momento a no ser pesimista, y eso me salva de caer en la locura. Y aunque haga ejercio no me alivia el sindrome de abstinencia.

Mis prisas por dejar de tomar esta basura ha concluido con un mono (cold turkey) enorme. Por eso debo ir poco a poco y si tengo que estar otros dos años con la dosis de 5 mg lo haré. Aunque deseo enseguida pasar a los días alternos, pero creo que deberé seguir bajando de dosis muy poco a poco hasta que las neuronas se “aclimaten”. Se supone que al bajar la dosis las neuronas van asimilando el nuevo estado y no desencadenan los síntomas. Pero esto no lo leído oficialmente. Esta es una de la “magia” del cerebro que no entiendo, el pensar optimista te ayuda a segregar otros compuestos. Aun así puede ser que el regalo más feliz sea una balanza de precisión para pesar mi tan deshonesta droga del confort.

¡¡¿¿Hasta cuando dioses neurológicos debo aguantar este ansia vital??!!

El pensador de Carlo Botelho. Fuente: Wikimedia Commons

¿Hasta el fin de mis días por mi bioquímica cerebral?

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Fenilciclidina (PCP) y el receptor NMDA

Posted in Ciencia by biocomplex on enero 15, 2008

1-Fenilciclidina (PCP)

La fenilciclidina (1-(1-fenilciclohexil)piperidina) inicialmente fue utilizado como anestésico quirúrgico. A pesar de ser útil, los pacientes cuando despertaban de la cirugía sufrían alucinaciones, desordenes del habla, delirios, agitación y comportamientos de desorientación. Sin embargo, parcialmente manufacturada a sido utilizada ilícitamente bajo otros nombres, como “polvo de ángel”. [11] Se retiene en el tejido graso y es metabolizado en PCHP, PPC y PCAA. Al fumarse, una parte es metabolizada por calor en 1-fenil-1-ciclohexeno (PC) y piperidina.[14]

Una droga similar, la ketamina, a sufrido de forma similar problemas. Hasta fue utilizada como anestésico en veterinaria y pediatría.

El PCP es útil a los neurocientíficos porque los síntomas que produce en los consumidores de esta droga son parecidos a los que sufren pacientes con esquizofrenia. [3,11].

Los síntomas de la esquizofrenia suelen aparecer en la adolescencia tardía. Sus síntomas se han clasificados como positivos o negativos. Los síntomas positivos se refiere a que el individuo gracias a estos síntomas está más pendiente del mundo que le rodea, es decir se añaden a la experiencia normal. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, generalmente audibles o visuales pero también olfatorias o táctiles. También desilusiones o paranoias, piensa que sus pensamientos pueden ser escuchados por otras personas o que otras personas se meten en su mente, además de disfunciones en los patrones de pensamientos lógicos. Entre los síntomas negativos tenemos depresión, incapacidad de sentir placer, autolesiones y retirada de la vida social. Se han diagnosticado que se producen disfunciones en la memoria de trabajo, atención selectiva y en la flexibilidad mental para anticipar conclusiones [8,11].

2-Introducción a los receptores de ionotrópicos de glutamato.

La liberación presináptica de glutamato activa varios receptores de glutamato, estos se pueden dividir en ionotrópicos (o ligando-compuerta) y metalotrópicos ( o proteín-G asociado). Los receptores ionotrópicos de glutamato median en el procesamiento básico de la información en el cerebro y es la razón fundamental de los cambios en la eficacia de las sinapsis, por eso se creen que son necesarios para el aprendizaje y la memoria, desarrollando y manteniendo las conexiones celulares y en la percepción del dolor [6].

Los receptores ionotrópicos de glutamato se divide en NMDA, AMPA y kainato, Cada uno de ellos se subdivide en varios subtipos. Y aunque muestren un ligando endógeno común (glutamato), las diferencias farmacológicas, bioquímicas y modulatorias son significantes [1,6].

Esta división viene principalmente en la diferencia de agonistas entre receptores. Por eso AMPA hace referencia a α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato. NMDA al ácido N-metil-D-aspártico. Y kainato al agonista del mismo nombre. Los receptores de AMPA incluye las subunidades GluR1-4, pudiendo formar receptores homoméricos o heteroméricos. En cambio los receptores de NMDA forman receptores heteroméricos. Estos forman tetrámeros, de los cuales frecuentemente hay involucrados la subunidad NR1 y la NR2 A-D, también se ha encontrados en tejidos concretos del cerebro la subunidad NR3 A-B. Luego estaría los receptores de kainato KA1, KA2. Y por último estaría el receptor huérfano Delta δ1, δ2 que actúa como un canal ionotrópico sólo bajo condiciones patológicas. [1,2,4,7]

Para puntualizar la mayoría de los trabajos hipotetizan sus modelos en canales NMDA en neuronas, pero se han visto también su actuación en células de la glía (oligodendrocitos, astrocitos) [9].

3-Estructura de los receptores NMDA.

Dominios presentes en el receptor desde el lado extracelular hasta el lado intracelular [2,4,6,8]:

  • Dominio N-terminal. NTD. 350 aminoácidos que muestra homologia con las proteínas bacterianas de unión leucina, isoleucina, valina (LIVBP). Aquí se le une diversos moduladores alostérico (Zn+2, H+, poliaminas espermidina y espermina).

  • Dominio de unión agonistas. ABD. Formado por un lóbulo M1 que en la secuencia se encuentra entre el dominio NTD y M1. Y el otro lóbulo M2 en la secuencia se dispone entre M3 y M4. En la intersección de ambos lóbulos en el lado exterior se encuentra la unión a los agonistas. Glutamato si el subtipo es NR2 y glicina (o D-serina) en el NR1. Este domino muestra homología con la proteína de unión bacteriana lisina, arginina, ornitina (LAOBP)

  • Tres dominios transmembranas α-hélice M1, M3 y M4. Y un giro que no sobresale al lado exterior M2 encargado del filtro selectivo del poro junto con parte de M3 que dan al canal interior del receptor. La función de M4 es desconocida, podría ser una chaperona que facilita el transporte del núcleo del receptor desde el retículo endoplásmico hasta la membrana.

  • Dominio C-terminal. CTD. Aquí se le unen proteínas intermediarias al anclaje al citoesqueleto. Filamento intermedio neuronal (NF-L). Proteínas PSD que cuelgan de un gran grupo de proteínas guanilato kinasa asociadas a membrana, con posible función señaladora al receptor NMDA. PSD-95 une NMDA a AMPA. PSD-95 y SAP102 involucradas en el tráfico de vesículas con el receptor NMDA. Además de ser diana para proteínquinasas y proteínfosfatasas.

4-Funcionamiento de los receptores NMDA.

Los receptores AMPA coexisten con los receptores NMDA en muchas sinapsis del cerebro, de modo que los PPSE (potencial postsináptico excitador) mediados por el glutamato tienen componentes a los que contribuyen ambos. Los canales regulados por los NMDA también causan excitación de la célula mediante la entrada de Na+ , pero se diferencia de los receptores AMPA en aspectos muy importantes:

  • Los canales regulados por los NMDA son permeables al Ca+2.

  • La corriente iónica hacia el interior a través de los canales regulados por los NMDA es voltaje-dependiente, eliminando el bloqueo del ión Mg+2

  • Son más lentos a la hora de abrirse.

Cuando se abre el canal regulado por los NMDA, el Ca+2 y el Na+ entran en la neurona y el K+ lo abandona, dependiendo del potencial de la membrana postsináptica. Cuando el glutamato se une al receptor NMDA, el poro se abre como es habitual. Sin embargo, con potenciales de membrana en reposo negativos normales, el canal se bloquea por lo iones Mg+2 y el “bloqueo de magnesio” impide que otros iones entren libremente en la célula. El Mg+2 sólo sale del poro cuando la membrana está desporalizada, lo que habitualmente ocurre tras la activación de los canales de AMPA en las mismas sinapsis y en las vecinas. Por eso, la corriente iónica hacia el interior a través de los canales NMDA es voltaje dependiente, además de estar regulado por el transmisor. Es preciso que el glutamato y la despolarización coincidan antes que el canal permita el paso de corriente. La activación de los receptores NMDA pueden causar cambios extensos y de larga duración en la neurona postsináptica. Y lo anterior dicho conduce a cambios en la memoria a largo plazo y en el aprendizaje [6,10]

El Ca+2 puede desencadenar la liberación del neurotransmisor presináptico. A nivel postsináptico, el Ca+2 puede activar muchas enzimas, regular la abertura de una diversidad de canales y afectar la expresión génica. En cantidades excesivas el Ca+2 puede incluso desencadenar la muerte de la célula, en un proceso llamado excitotoxicidad. Este proceso consiste en que el glutamato activa el receptor NMDA y otros, con lo cual el flujo de Ca+2 y Na+ aumenta al interior celular. En este caso la lesión o la muerte de la neurona tiene lugar porque se hincha por la captación de agua y por la estimulación por parte del Ca+2 de enzimas intracelulares que degradan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Las neuronas se degradan a sí mismas [10].

5-Estructura-función. Posible explicación de la unión de PCP al poro de NMDA.

El PCP se une dentro del poro del canal NMDA cuando este se ha abierto por la interacción del agonista seguido de la despolarización de la membrana. Este ligando se une cerca del filtro selectivo de iones. Aunque el PCP inhibe otros canales (receptor nicotínico de acetilcolina, transportadores de dopamina y noradrenalina..) su principal acción la ejercen en los canales de NMDA. Al cual se le une con una afinidad de 0.2-1.0 μM [11]. (more…)