La soledad del excéntrico

Fenilciclidina (PCP) y el receptor NMDA

Posted in Ciencia by biocomplex on enero 15, 2008

1-Fenilciclidina (PCP)

La fenilciclidina (1-(1-fenilciclohexil)piperidina) inicialmente fue utilizado como anestésico quirúrgico. A pesar de ser útil, los pacientes cuando despertaban de la cirugía sufrían alucinaciones, desordenes del habla, delirios, agitación y comportamientos de desorientación. Sin embargo, parcialmente manufacturada a sido utilizada ilícitamente bajo otros nombres, como “polvo de ángel”. [11] Se retiene en el tejido graso y es metabolizado en PCHP, PPC y PCAA. Al fumarse, una parte es metabolizada por calor en 1-fenil-1-ciclohexeno (PC) y piperidina.[14]

Una droga similar, la ketamina, a sufrido de forma similar problemas. Hasta fue utilizada como anestésico en veterinaria y pediatría.

El PCP es útil a los neurocientíficos porque los síntomas que produce en los consumidores de esta droga son parecidos a los que sufren pacientes con esquizofrenia. [3,11].

Los síntomas de la esquizofrenia suelen aparecer en la adolescencia tardía. Sus síntomas se han clasificados como positivos o negativos. Los síntomas positivos se refiere a que el individuo gracias a estos síntomas está más pendiente del mundo que le rodea, es decir se añaden a la experiencia normal. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, generalmente audibles o visuales pero también olfatorias o táctiles. También desilusiones o paranoias, piensa que sus pensamientos pueden ser escuchados por otras personas o que otras personas se meten en su mente, además de disfunciones en los patrones de pensamientos lógicos. Entre los síntomas negativos tenemos depresión, incapacidad de sentir placer, autolesiones y retirada de la vida social. Se han diagnosticado que se producen disfunciones en la memoria de trabajo, atención selectiva y en la flexibilidad mental para anticipar conclusiones [8,11].

2-Introducción a los receptores de ionotrópicos de glutamato.

La liberación presináptica de glutamato activa varios receptores de glutamato, estos se pueden dividir en ionotrópicos (o ligando-compuerta) y metalotrópicos ( o proteín-G asociado). Los receptores ionotrópicos de glutamato median en el procesamiento básico de la información en el cerebro y es la razón fundamental de los cambios en la eficacia de las sinapsis, por eso se creen que son necesarios para el aprendizaje y la memoria, desarrollando y manteniendo las conexiones celulares y en la percepción del dolor [6].

Los receptores ionotrópicos de glutamato se divide en NMDA, AMPA y kainato, Cada uno de ellos se subdivide en varios subtipos. Y aunque muestren un ligando endógeno común (glutamato), las diferencias farmacológicas, bioquímicas y modulatorias son significantes [1,6].

Esta división viene principalmente en la diferencia de agonistas entre receptores. Por eso AMPA hace referencia a α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropionato. NMDA al ácido N-metil-D-aspártico. Y kainato al agonista del mismo nombre. Los receptores de AMPA incluye las subunidades GluR1-4, pudiendo formar receptores homoméricos o heteroméricos. En cambio los receptores de NMDA forman receptores heteroméricos. Estos forman tetrámeros, de los cuales frecuentemente hay involucrados la subunidad NR1 y la NR2 A-D, también se ha encontrados en tejidos concretos del cerebro la subunidad NR3 A-B. Luego estaría los receptores de kainato KA1, KA2. Y por último estaría el receptor huérfano Delta δ1, δ2 que actúa como un canal ionotrópico sólo bajo condiciones patológicas. [1,2,4,7]

Para puntualizar la mayoría de los trabajos hipotetizan sus modelos en canales NMDA en neuronas, pero se han visto también su actuación en células de la glía (oligodendrocitos, astrocitos) [9].

3-Estructura de los receptores NMDA.

Dominios presentes en el receptor desde el lado extracelular hasta el lado intracelular [2,4,6,8]:

  • Dominio N-terminal. NTD. 350 aminoácidos que muestra homologia con las proteínas bacterianas de unión leucina, isoleucina, valina (LIVBP). Aquí se le une diversos moduladores alostérico (Zn+2, H+, poliaminas espermidina y espermina).

  • Dominio de unión agonistas. ABD. Formado por un lóbulo M1 que en la secuencia se encuentra entre el dominio NTD y M1. Y el otro lóbulo M2 en la secuencia se dispone entre M3 y M4. En la intersección de ambos lóbulos en el lado exterior se encuentra la unión a los agonistas. Glutamato si el subtipo es NR2 y glicina (o D-serina) en el NR1. Este domino muestra homología con la proteína de unión bacteriana lisina, arginina, ornitina (LAOBP)

  • Tres dominios transmembranas α-hélice M1, M3 y M4. Y un giro que no sobresale al lado exterior M2 encargado del filtro selectivo del poro junto con parte de M3 que dan al canal interior del receptor. La función de M4 es desconocida, podría ser una chaperona que facilita el transporte del núcleo del receptor desde el retículo endoplásmico hasta la membrana.

  • Dominio C-terminal. CTD. Aquí se le unen proteínas intermediarias al anclaje al citoesqueleto. Filamento intermedio neuronal (NF-L). Proteínas PSD que cuelgan de un gran grupo de proteínas guanilato kinasa asociadas a membrana, con posible función señaladora al receptor NMDA. PSD-95 une NMDA a AMPA. PSD-95 y SAP102 involucradas en el tráfico de vesículas con el receptor NMDA. Además de ser diana para proteínquinasas y proteínfosfatasas.

4-Funcionamiento de los receptores NMDA.

Los receptores AMPA coexisten con los receptores NMDA en muchas sinapsis del cerebro, de modo que los PPSE (potencial postsináptico excitador) mediados por el glutamato tienen componentes a los que contribuyen ambos. Los canales regulados por los NMDA también causan excitación de la célula mediante la entrada de Na+ , pero se diferencia de los receptores AMPA en aspectos muy importantes:

  • Los canales regulados por los NMDA son permeables al Ca+2.

  • La corriente iónica hacia el interior a través de los canales regulados por los NMDA es voltaje-dependiente, eliminando el bloqueo del ión Mg+2

  • Son más lentos a la hora de abrirse.

Cuando se abre el canal regulado por los NMDA, el Ca+2 y el Na+ entran en la neurona y el K+ lo abandona, dependiendo del potencial de la membrana postsináptica. Cuando el glutamato se une al receptor NMDA, el poro se abre como es habitual. Sin embargo, con potenciales de membrana en reposo negativos normales, el canal se bloquea por lo iones Mg+2 y el “bloqueo de magnesio” impide que otros iones entren libremente en la célula. El Mg+2 sólo sale del poro cuando la membrana está desporalizada, lo que habitualmente ocurre tras la activación de los canales de AMPA en las mismas sinapsis y en las vecinas. Por eso, la corriente iónica hacia el interior a través de los canales NMDA es voltaje dependiente, además de estar regulado por el transmisor. Es preciso que el glutamato y la despolarización coincidan antes que el canal permita el paso de corriente. La activación de los receptores NMDA pueden causar cambios extensos y de larga duración en la neurona postsináptica. Y lo anterior dicho conduce a cambios en la memoria a largo plazo y en el aprendizaje [6,10]

El Ca+2 puede desencadenar la liberación del neurotransmisor presináptico. A nivel postsináptico, el Ca+2 puede activar muchas enzimas, regular la abertura de una diversidad de canales y afectar la expresión génica. En cantidades excesivas el Ca+2 puede incluso desencadenar la muerte de la célula, en un proceso llamado excitotoxicidad. Este proceso consiste en que el glutamato activa el receptor NMDA y otros, con lo cual el flujo de Ca+2 y Na+ aumenta al interior celular. En este caso la lesión o la muerte de la neurona tiene lugar porque se hincha por la captación de agua y por la estimulación por parte del Ca+2 de enzimas intracelulares que degradan proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Las neuronas se degradan a sí mismas [10].

5-Estructura-función. Posible explicación de la unión de PCP al poro de NMDA.

El PCP se une dentro del poro del canal NMDA cuando este se ha abierto por la interacción del agonista seguido de la despolarización de la membrana. Este ligando se une cerca del filtro selectivo de iones. Aunque el PCP inhibe otros canales (receptor nicotínico de acetilcolina, transportadores de dopamina y noradrenalina..) su principal acción la ejercen en los canales de NMDA. Al cual se le une con una afinidad de 0.2-1.0 μM [11].

El segmento M2 no solamente forma un giro en el lado del poro intracelular, que estructuralmente recuerda al giro P del canal K+. Comienza con una α-hélice en su parte c-terminal y hace una transición cerca de la punta del giro en una región extendida. La estrechez en esta constricción forma parte del filtro selectivo posicionado cerca de la punta del giro. También el segmento transmembrana M3 forma parte de este filtro con parte de su α-hélice delimitando la estrechez del poro. Aunque M1 contribuye al trasiego de la conducción de iones poco se sabe de sus propiedades estructurales o funcionales [6].

El filtro selectivo de iones está formado por los aminoácidos N/Q/R en los distintos receptores de glutamato. En nuestro caso los receptores de NMDA participa la asparragina (N616). En NR1 participa la N, en NR2 también N y se ha visto que N +1 participa. En NR3A es Q el cual demuestra su no contribución al filtro selectivo. El triptófano W -8 también participa en NR1, NR2. [3,6,7,12,13].

El motivo DRPEER posicionado e el M3 de NR1 es el encargado de la permeabilidad del Ca+2. Debido a su negatividad formada por tres cargas negativas de un aspartato y dos glutamatos, y única carga positiva por la arginina. Son expuestas a la interfase acuosa y pueden influenciar en la conducción del ión [6].

El motivo conservado de M3 SYTANLAAF se ha visto que mutaciones dirigidas en él, alteran fuertemente la función del canal. Se piensa que forma parte en la abertura del canal. [6]

En los receptores NMDA la región nucleofílica está cerca de la región hidrofílica, resultando ser efectiva por los componentes orgánicos monocatiónicos. En este anillo nucleofílico los átomos de oxigeno de las asparraginas del filtro quedan en el lado del canal. Favoreciendo la unión del oxígeno con el hidrógeno de los grupos aminos de los bloqueantes. [7]

6-Conclusiones

La dificultad que entraña el estudio de enfermedades multifactoriales se hace patente en este caso. Además aquí se manifiesta una complejidad añadida de afinidades venida por los distintos subtipos de los receptores NMDA que se expresan en distintas proporciones según el área del cerebro a tratar. Añadiendo a su vez la complejidad del estudio in vivo de la afinidad, lipofilidad y pKa de los distintos bloqueantes. Por ello se hace necesario un estudio detallado de la estructura y función de las subunidades y su análisis global en los distintos circuitos neuronales. [4,5,11]

7-Bibliografía
[1] C. F. Bigge: Ionotropic glutamate receptors. Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3:441-447.

[2] P. Paoletti, J. Neyton: NMDA receptor subunits: function and pharmacology. Current Opinion in Pharmacology 2007. 7:39-37.

[3] A. V. Ferrer-Montiel et al: Structural determinants of the blocker binding site in glutamate and NMDA receptor channels. Neuropharmacology 1998. 37:139-147.

[4] L. V. Kristiansen, I. Huerta et al: NMDA receptors and schizophrenia. Current Opinion in Pharmacology 2007 7:48-55.

[5] R.N. Waterhouse: Imaging the PCP site of the NMDA ion channel. Nuclear Medicine and Biology 2003. 30:869-878.

[6] L. P. Wollmouth, A. I. Sobolevsky: Structure and gating of the glutamate receptor ion channel. Trends in Neurosciences 2004. 27:321-328.

[7] L. G. Magazanik, D. B. Tikhonov et al: Studies of the Structure of Glutamate Receptor Ion Channels and the Mechanisms of Their Blockade by Organic Cations. Neuroscience and Behavioral Physiology 2003. 33:237-246.

[8] M. Spedding, I. Neau, L. Harsing: Brain plasticity and pathology in psychiatric disease: sites of action for potential therapy. Current Opinion in Pharmacology 2003. 3:33-40

[9] C. Matute: Oligodendrocyte NMDA receptor: a novel therapeutic target. Trends in Molecular Medicine 2006. 12:289-292.

[10] M. F. Bear, B. W. Connors, M.A. Paradiso: Neurociencia. Explorando el cerebro. MASSON- Williams & Wilkins 1998. 139-142.

[11] B. J. Morris, S. M. Cochran, J. A. Pratt: PCP: from pharmacology to modelling schizophrenia. Current Opinion in Pharmacology 2005. 5:101-106.

[12] X. Zheng, L. Zhang et al: Mutation of Structural determinants linning the N-Methyl-D-Aspartate Receptor Channel differentially affects Phencyclidine Block and Spermine Potentiation and Block. Neuroscience 1999. 93:125-134.

[13] A. Wada, H. Takashashi et al: NR3A Modulates the Outer Vestibule of the “NMDA” Receptor Channel. The Journal of Neuroscience 2006. 26:13156-13166.

[14] http://en.wikipedia.org/wiki/Phencyclidine

2 comentarios

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  1. Nmda | TagHall said, on marzo 1, 2012 at 5:46 am

    […] GLYX-13, has … . Las posesiones diabólicas explicadas por encefalitis por … . Fenilciclidina (PCP) y el receptor NMDA « La soledad del excéntrico . ANTI-NMDA ENCEPHALITIS […]

  2. camila said, on agosto 6, 2012 at 10:58 pm

    esto no me hayudo en nada


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